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天天彩票app下载 :提高其感染性将良性病毒转变

2019-05-10 18:22:22 临床观察91℃

  提高其感染性将良性病毒转变为囊性纤维化的良好基因治疗载体

  2009年2月16日

  来自加利福尼亚大学伯克利分校和爱荷华大学的研究人员将一种相对良性的病毒变成了一种高度传染性的病毒,非常适合作为基因治疗的载体。

  在其第一次基因治疗试验中,它完全治愈了培养中的人囊性纤维化肺组织。

  本周在“美国国家科学院院刊”网络版早期版本中发表的良性腺相关病毒(AAV)的成功克服了先前基于病毒的囊性纤维化基因治疗的一个主要问题,并确立了在该疾病的高级动物模型中进行测试的阶段。

  “我认为在我们正在实现的感染水平上考虑临床治疗是值得的,”加州大学伯克利分校的化学工程教授共同作者David Schaffer说。

  Schaffer的同事,爱荷华州爱荷华大学医院和诊所的肺病专家Joseph Zabner去年开发了一种新的囊性纤维化猪模型,将提供一种关键的测试,将该病毒作为替代突变基因的基因载体。对这种疾病负责。

  “如果我们能够证明有效的基因转移可以导致基因治疗,如果我们能够治愈经过基因工程改造而患有囊性纤维化肺病的猪的肺病,那么我们应该有可能治愈人类的囊性纤维化“扎布纳在一封电子邮件中说。

  Schaffer的实验室正在与其他团体合作,使病毒适应其他疾病的基因治疗,包括阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症(Lou Gehrig病)。

  “这两种情况都是车辆性能的改善会对治疗成功产生重大影响的情况,”Schaffer说。

  

  囊性纤维化(CF)是一种常见的遗传性疾病,它影响身体的粘膜,特别是肺部,导致呼吸困难,并且通常在40岁之前因肺部或器官衰竭而死亡。美国有4000名儿童中的一个国家天生就有CF.

  Schaffer和他的加州大学伯克利分校的同事们与Zabner的实验室合作,测试了Schaffer开发的一种技术,以强制病毒的进化,使其在基因治疗方面更有效。

  两年前,Schaffer及其同事利用这项技术创造了一种更容易避免免疫系统的AAV变种,使病毒能够长时间保留在体内,从而将基因传递给预定目标。

  使用相同的技术,该团队生产了一种AAV变体,其进入肺细胞的效率比天然病毒高几百倍。

  Schaffer的技术涉及在AAV中进行许多突变,用细胞培养这些变体,然后服用具有特定改善特性的那些 - 在这种情况下,感染肺细胞的能力 - 并重复该过程。

  “我们可能进行了大约六轮进化,其中我们感染了爱荷华州的肺上皮培养物,他们将它送回给我们,我们恢复了病毒序列,制造了新病毒并将它们再次送回去,”Schaffer说。 “反复进行感染和选择以改善感染,最终导致这种功能的增强。”

  相关故事研究可能对针对肝炎的疫苗接种政策产生影响ACRISPR技术创造了对免疫系统“看不见”的多能干细胞研究人员设计抗体样T细胞受体来对抗致命病毒CF中的主要问题是CFTR中的突变(囊性纤维化跨膜传导调节因子基因导致体内细胞中氯离子通道缺陷。这反过来又在细胞内产生氯离子不平衡,干扰细胞进出细胞的水分运输。肺部会导致肺部表面的粘液变得粗糙和粘稠。如果粘液没有松动,通常会猛烈地敲打胸部并且咳出来,呼吸变得困难。呼吸道感染很常见,经常导致肺功能衰竭。离子通道缺陷也会影响消化,导致营养缺乏。

  根据Schaffer的说法,先前通过病毒将正常CFTR基因传递给肺细胞的尝试都失败了,因为免疫系统在有机会运送病毒之前就已经将病毒清除,就像腺病毒一样。或者因为病毒在将基因传递给细胞方面效率很低,所以病毒与腺相关病毒有关。 Schaffer说,大多数呼吸道病毒的感染率往往较低,显然是因为它们会迅速消灭宿主。

  Schaffer的技术迫使通常是良性的AAV,已经感染了超过90%没有任何有害副作用的人,通过定向进化轮来增加其传染性数百倍。

  “我们设计了一种方法来发展从进化的自然约束中释放的病毒,并具有自由或能力发展为对医疗应用更有用的特性,”他说。 “在人类肺组织中,它在传递正确的CFTR基因拷贝后,完全拯救了细胞的氯离子转运特性,以取代囊性纤维化患者中存在的基因的突变拷贝。”

  在这种情况下,感染性AAV菌株发生了两个主要变化:由于病毒表面的突变,它能够结合不同的受体或与细胞表面上更丰富的受体结合;它还获得了一种突变,使病毒具有增强的能力,使其通过细胞表面膜,滑过脂质双层并到达细胞内部。

  “两种变化都不够;它必须是两者的结合,才能改善性能,”Schaffer说。 “如果我们决定使用合理的设计,我们就不会知道这一点。所以,我们把它留给了进化来发现答案。“

  出处:http://www.berkeley.edu/

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